.png)
Hastalıkların tedavi edilmesi için yeni terapötik ajanların rasyonel tasarımı, günümüzde oldukça ilgi gören ve üzerinde çalışılan bir alandır. Yıllar boyunca yeni ilaç keşfinde, öncü bir molekülden yola çıkılarak istenen biyolojik aktiviteye sahip analog bileşikler bulmak ve bunları geliştirmek üzerine bir strateji izlenmiştir. Ancak bu süreç, birçok deneme ve hata döngüsünü de içermektedir. Her basamakta daha çok dallanan ve kılcal kollara ayrılan yollar ilaç tasarımcılarının karşısına gelmiştir. Dolayısıyla denenmesi beklenen on binlerce ilaç molekülü düşünüldüğünde oldukça zaman alıcı ve pahalı bir süreç olduğu görülmektedir. Bu kısıtlamaları aşarak ilaç geliştirebilmek için kullanılan geleneksel yöntemler artık hastalıkların altında yatan moleküler süreçlerin araştırılmasını ve aydınlatılmasını sağlayan daha dolaysız yaklaşımlarla desteklenmektedir. Bu yaklaşımlar rasyonel ilaç tasarımının temelini oluşturur.
Hastalıkların altında yatan biyolojik süreçler ve bunların temelini oluşturan moleküler mekanizmalar tanımlandıktan sonra patogenezi düzeltmek için hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir. Moleküler süreçlere dayanarak yapılacak ilaç tasarımı için başlangıç noktası ise reseptör, enzim ya da nükleik asitler gibi biyomoleküler hedeflerdir. Biyomoleküller, sinyal iletimine veya metabolik süreçlerin değiştirilmesine yol açan protein-protein etkileşimleri veya protein-nükleik asit etkileşimleri aracılığıyla hastalıkların ilerlemesinde kritik bir role sahiptirler. Bu nedenle biyomolekülleri göz önünde bulunduran bir yöntem olan rasyonel ilaç tasarımı, ilaç geliştirilmesi ile ilişkili problemlerin üstesinden gelmek için önemlidir çünkü burada açıkça tanımlanan bir hedef vardır ve bu hedefe yönelik geliştirilecek stratejiler spesifik olarak belirlenebilecektir.
Moleküler Docking’in İlaç Tasarımında Kullanımı ve Yapıya Dayalı İlaç Tasarımı
Moleküler docking (moleküler kenetleme), bir hedef ile ligand arasındaki etkileşim enerjilerini ve bağlanma afinitelerini hesaplayarak öngören bir yöntemdir. Moleküllerin davranışını modellemek veya taklit etmek için kullanılan teorik ve bilgisayarlı tüm yöntemleri kapsar. Ligand bağlanması, enzimatik reaksiyonlarda dolayısıyla bunların inhibisyonunda anahtar adımdır. Bu nedenle küçük moleküller ve proteinler arasındaki etkileşimlerin ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, rasyonel bir ilaç tasarım stratejisinin temelini oluşturabilir.
Araştırmaya dayalı ilaç endüstrisi, yapı-aktivite ilişkilerinin (SAR) incelenmesi için güçlü araçlar olarak moleküler modelleme de dahil olmak üzere modern tıbbi kimya yöntemlerini giderek daha fazla kullanmaktadır. Bu teknikler, 100.000'den fazla üç boyutlu protein yapısının çözülmesine izin vererek önemli makromoleküler ilaç hedefleri hakkında hayati yapısal bilgiler sağlamaktadır. Bu çerçevede, yapıya dayalı ilaç tasarımı (SBDD) yöntemleri yani, biyolojik hedeflerden toplanan üç boyutlu yapısal bilginin kullanımı modern tıbbi kimyanın önemli bir bileşenidir. Moleküler yerleştirme, yapı tabanlı sanal tarama (SBVS) ve moleküler dinamikler (MD); bağlanma enerjileri, moleküler etkileşimler ve indüklenen konformasyonel değişiklikler gibi moleküler tanıma olaylarının analizinde geniş uygulama yelpazesi nedeniyle en sık kullanılan yapıya dayalı ilaç tasarımı (SBDD) stratejileri arasındadır. Yapı tabanlı ilaç tasarımı (SBDD)’nda amaç, yüksek reseptör bağlanma afinitesi elde etmek için spesifik elektrostatik ve stereokimyasal niteliklere sahip ligandları tasarlamaktır. Üç boyutlu makromoleküler yapıların mevcudiyeti; yarıkların, boşlukların ve alt ceplerin varlığı dahil olmak üzere bağlanma bölgesi topolojisinin özenli bir incelemesini sağlamaktadır. Yük dağılımı gibi elektrostatik özellikler de bu yöntemle dikkatle incelenebilir. Mevcut tabanlı ilaç tasarımı (SBDD) yöntemleri, hedef reseptörün verimli modülasyonu için gerekli özellikleri içeren ligandların tasarımına izin verir. Doğrulanmış bir ilaç hedefinin yüksek afiniteli ligandlar tarafından seçici modülasyonu, spesifik hücresel süreçlere müdahale ederek sonuçta istenen farmakolojik ve terapötik etkilere ulaşılabilmesine yol açar. SBDD, adım adım bilgi edinimi içeren döngüsel bir süreç olduğu için bilinen bir hedef yapıdan başlayarak potansiyel ligandları belirlemek için in silico çalışmalar yapılır. Bu moleküler modelleme prosedürlerini ise en umut verici bileşiklerin sentezi takip eder. Böylece uzun süren deneme-yanılma süreçlerinin önüne geçilerek süreç kısaltılmış ve maliyetler de azaltılmış olmaktadır. Daha sonra; çeşitli deneysel platformlar kullanılarak potens, afinite ve etkililik gibi biyolojik özelliklerin değerlendirilmesi gerçekleştirilir. Aktif bileşiklerin tanımlanması koşuluyla ligand-reseptör kompleksinin üç boyutlu yapısı çözülebilir. Tipik bir moleküler docking (moleküler kenetleme) çalışmasında, biyolojik hedefin aktif bölgesi 3D koordinat sisteminde ayrı ayrı parsellere (gridlere) ayrılır. Bu aktif bölgedeki atomların kısmi yükleri ile grid boyunca gezdirilen ligand molekülü arasındaki etkileşim enerjileri hesaplanır. Bu veriler daha sonra, her docking yönteminde farklı algoritmalar kullanılarak toplam etkileşim enerjisine dönüştürülür. Bu işleme “skorlama” adı verilir. Söz konusu sisteme göre farklı yerleştirme ve puanlama algoritmalarını içeren piyasada bulunan birçok yerleştirme yazılımı vardır. Örneğin; hedef protein yapısında, etkileşim haritalarında dikkate alınması gereken heteroatomlar içerebilir veya hedef, hidrojen bağlarından ve helislerin genel biçiminden sorumlu fosfat gruplarını içeren ve daha fazla dikkat gerektiren bir DNA sarmalı olabilir. Araştırmacılar, hesaplamalar için doğru algoritmayı seçmek için incelenen sisteme dikkatle yaklaşmalıdır. Modelleme; yapısal / dinamik / termodinamik kalıpları sistematik bir şekilde araştırmak, hipotezleri test etmek ve geliştirmek, deneysel verileri yorumlamak ve bu verileri genişletmek, moleküler yapının esnekliğini ve işlevlerini yöneten moleküler yapıyı, esnekliği ve işlevleri yöneten temel yasaları daha iyi anlamak ve genişletmek için bir yol sağlar. Moleküler modelleme yöntemi, gerek ilaç molekülü düzeyinde gerekse reseptör veya enzim düzeyinde modeller oluşturarak ve hesaplamalar yoluyla da bu moleküler yapı ve işlevleri incelemektedir.
Özetle, biyolojik sistemlerin bu karmaşık yapıları nedeniyle bilgisayar metotları sağlık ve fen bilimlerinde önemli hale gelmiştir. Bilgisayar teknikleri kullanılarak organizma için en önemli makro moleküllerden olan proteinin üç boyutlu yapısı aydınlatılmıştır. Böyle karmaşık yapıların çözümlenmesini ancak bilgisayarlar gibi hafıza ve grafiksel özellikleri gelişmiş araçları kullanarak biraz da olsa anlamak mümkün olmaktadır. Bilgisayar simülasyonları süreçler (teori) ile laboratuvar dünyası (deney) arasında bir köprü görevi görür. Farmasötik alanda yeni bir protein veya ilaç geliştirmek için bilgisayar tekniklerinin kullanıldığı in silico ilaç tasarımında önemli bir rol oynayan çok sayıda yazılım vardır. Bilgisayarlarda kullanılan in silico ilaç tasarım yazılımları; genlerin moleküler modellemesini, protein dizisi analizini ve proteinlerin 3D yapısını incelemek için kullanılmakta olup hedef belirleme ve yeni ilaçların tasarımında büyük önem taşımaktadırlar. Böylece ilaç molekülü geliştirme süreçleri çok daha kısalabilecek, klinik faz denemelerinden önce birçok olası yan etki öngörülebilecek ve ilaç geliştirme süreçleri hem araştırmacılar için hem de insanlık için çok daha güvenli bir hale gelebilecektir.
Hazırlayan: İrem Çelik
Kaynakça
Eren, D. & Yalçın, İ. RASYONEL İLAÇ TASARIMINDA MOLEKÜLER MEKANİK VE MOLEKÜLER DİNAMİK YÖNTEMLERİN KULLANILMA AMACI . Journal of Faculty of Pharmacy of Ankara University , (2020); 44 (2) , 334-355 . http://journal.pharmacy.ankara.edu.tr/wp-content/uploads/sites/246/2020/06/11_688351_44_2_2020.pdf
Mustafa GÜZEL, Sezgin KİREN, The Role of Importance of Medicinal Chemistry in Novel Drug Discovery and Development: Review, Turkiye Klinikleri J Pharm Sci. 2016;5(1):36-45
de Ruyck J, Brysbaert G, Blossey R, Lensink M. Molecular docking as a popular tool in drug design, an in silico travel. Adv Appl Bioinform Chem. 2016;9:1-11
Ferreira LG, Dos Santos RN, Oliva G, Andricopulo AD. Molecular Docking and Structure-Based Drug Design Strategies. Molecules. 2015; 20(7):13384-13421.
Comments