.png)
Otofaji, kelime anlamı olarak kendini (auto) yeme (phagy) anlamına gelir ve hücrenin açlıkla karşılaştığı fizyolojik koşullarda, besin elde etmek için hücre içindeki yapıları nasıl parçaladığını ifade etmek amacı ile kullanılır. Yapılan ilk çalışmalarda otofajinin, besin yokluğunda hücre içi moleküllerin geri dönüşümünü sağlayarak hücrenin stres ortamına uyumuna yardım ettiği böylelikle hücre homeostazisinin korunmasında etkili bir yol olduğu gösterilmiştir. (Ohsumi,2001)
Hücresel homeostaz, biyosentetik ve katabolik süreçler arasında sürekli bir denge gerektirir. Ökaryotik hücreler, proteazom ve otofaji olmak üzere iki farklı bozunma mekanizması kullanır. Ancak sadece otofaji organellerin tamamını parçalama kapasitesine sahiptir. Otofajinin makrootofaji, mikrootofaji ve şaperon aracılı olmak üzere üç türü vardır. Otofajide, sitoplazmayı ayırmak için otofagozom veya otofajik vakuol adı verilen çift veya çoklu membrana bağlı bir yapı yeniden oluşturulur. Daha sonra vakuol membranı lizozomla birleşerek içeriği organel lümenine iletir, burada parçalanır ve ortaya çıkan makromoleküller geri dönüştürülür. (Şekil 1)
Otofajinin çoğunlukla hücrenin hayatta kalması ile ilgili bir mekanizma olduğu düşünülmüş olsa da son yıllardaki çalışmalar otofajinin hem hücrenin hayatta kalması hem ölümü ile bağlantılı olduğunu ortaya çıkarmıştır. Otofaji, uyarana ve deney sistemine bağlı olarak hücrenin yaşamını sürdürmesine ya da ölümüne neden olabilmektedir.
Otofaji bazal seviyelerde durağandır, açlık ve stres durumunda uyarılır. Otofajinin hızlı uyarılması, strese karşı yanıtın bir parçası olduğunu göstermektedir. Tümör hücrelerinde normal hücrelerden farklı olarak otofajinin bazal seviyeleri yüksektir ve yapısal olarak yaşamda kalmak için otofajiye bağımlı olabilir. Otofaji tümör hücrelerinde hipoksik bölgelerde uyarılır ve hayatta kalma avantajı sağlar. Otofaji inhibisyonu ile tümör hücrelerinin sağ kalmasının engellenebileceği ve bunun kanser tedavisi için yeni bir hedef olabileceği düşünülmektedir.
Otofaji tümör hücresi gelişiminin erken aşamalarında bir tümör baskılayıcı olarak işlev görse de tümörler oluştuktan sonra otofaji, kanser hücresinin hayatta kalması için önemli hale gelir. Kanser hücrelerinin çoğalması için artan metabolik talebi (enerji kaynağı ve yapı taşları açısından) vardır. Anjiyogenez oluşana kadar sıklıkla hipoksik koşullar altında büyümeye ihtiyaç duyarlar. Bu nedenle kanser hücreleri, özellikle RAS (Retiküler Aktivasyon Sistemi) mutasyonlarına sahip olanlar ağırlıklı olarak otofajiye dayanır. (Yang ve diğerleri, 2011)
Yapılan çalışmalar otofajinin tümörün ilerlemesindeki rolü göz önüne alındığında, otofajinin baskılanmasının kanser tedavisi için bir strateji olabileceğini gösteriyor. Kanser için genetik olarak tasarlanmış fare modellerinde otofajiyi inhibe eden ilaçlar (klorokin gibi) ile geleneksel kemoterapi kombinasyonu kullanılarak tümör hücresi ölümü indüklenebilir. Fare modellerinde temel otofaji genlerinin inhibe edilmesi tümör oluşumunda otofajinin işlevsel önemini göstermektedir. Bu farelerdeki otofaji sisteminin tümör hücreleri için hayatta kalma, büyüme ve maligniteyi arttırdığı gösterilmiştir.
Otofajinin kemoterapide kombine kullanımı ile ilgili bir çalışmadan bahsetmek gerekirse; erlotinib gibi tirozin kinaz inhibitörlerinin etkileri ilaç direnci nedeniyle kalıcı değildir. Enerji (özellikle glikoz) metabolizmasındaki yeniden programlama, kanser hücrelerinde kazanılmış direncin gelişmesinde ve ilerlemesinde önemli rol oynamaktadır.
ER6 hücreleri (erlotinib dirençli hücrelere bu çalışmada verilen isim) hayatta kalmak ve enerji homeostazisini korumak için ana hücrelere (HCC827) kıyasla glikoza daha fazla ihtiyaç duyarlar. ER6 hücrelerinin daha yüksek glikoliz oranına sahip olduğu ve glikozu HCC827 hücrelerine göre daha hızlı tüketebildiği gerçeğine dayanarak glikoz yoksunluğunun veya metabolizma inhibisyonunun ER6 hücrelerinin canlılığını seçici olarak inhibe edip edemeyeceği araştırılmış.
ER6 hücrelerinde ATP ve ADP içeriği, normal glikoz ortamında kültürlenen HCC827 hücrelerindekinden daha düşüktür. Glikozsuz ortamda kültürlenen hücrelerde, ER6 hücrelerinin ATP içeriğinin, normal glukoz ortamında kültürlenen hücrelerle karşılaştırıldığında hızlı bir şekilde azaldığı gözlemlenmiş. Bu glikoliz inhibisyonu altında ER6 hücrelerinin canlılığının azalmasının yetersiz ATP üretiminden kaynaklanabileceğini göstermektedir. ER6 hücrelerinin mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna sahip olduğu ve hayatta kalmak için glikolize daha fazla ihtiyaç duyduğu bulunmuş. Ayrıca otofaji/AKT inhibitörü ve glikoz yoksunluğu ile kombine tedavinin, ER6 hücrelerinin canlılığını ana HCC827 hücrelerine göre seçici olarak azaltabileceği gösterilmiş. Sonuç olarak, glikoliz yolunun hedeflenmesi ve otofaji/AKT'nin bloke edilmesi, KHDAK'lerin (KHDAK: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri) hedefe yönelik tedavilerde tirozin kinaz inhibitörlerine karşı kazanılmış dirence potansiyel tedavi olabileceği görülmüştür.
Otofaji bozukluklarının kanser, enfeksiyon hastalıkları, nörodejeneratif hastalıklar, iskemik hastalıklar gibi pek çok hastalıkla olan bağlantısı otofaji araştırmalarının insan sağlığı için önemini göstermektedir. Otofaji ile ilgili deneysel pek çok çalışma bulunmasına rağmen yapılan deneylerin çoğu fareler üzerinde yapılmış olup klinik deneyler halen yetersizdir. İnsan otofaji mekanizmalarının nasıl çalıştığı, nasıl regüle olduğu ve hangi sinyal yolakları tarafından kontrol edildiği konusunda çalışmalar hızla sürmektedir. Otofajinin hem temel bilimde hem de klinik bilimlerde daha iyi anlaşılması, yeni ilaç, tanı, takip ve tedavi araçlarının bulunmasına ve insan sağlığını tehdit eden önemli hastalıklara bilinçli ve moleküler temelli çözümler üretilmesini sağlayacaktır.
Hazırlayan: Sevgi Ataklı
Kaynakça:
ARSLAN DÖ, KORKMAZ G, GÖZÜAÇIK D (01 Aralık 2011) Otofaji: Bir Hücresel Stres Yanıtı ve Ölüm Mekanizması. Acıbadem Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi 4 184–194.
Shi̇ntani̇, T. ve Kli̇onsky, D. J. (2004). Autophagy in health and disease: a double-edged sword. Science 306(5698) 990-995
Levi̇ne, B. ve Kli̇onsky, D. J. (2004). Development by self-digestion. Developmental Cell, 6(4), 463-477. https://doi.org/10.1016/S1534-5807(04)00099-1
KARTLAŞMIŞ K, KÖKBAŞ U, KAYRIN L. Kanser Metabolizması ve Otofaji. aktd. Aralık 2018;27(4):388-396. doi:10.17827/aktd.383576
Mi̇zushi̇ma, N. ve Komatsu, M. (2011). Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell, 147(4), 728-741. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026
Comments