Obezite Tedavisinde Yeni Bir Dönem: Semaglutid

 Vücut kitle indeksinin (VKİ) 25,0-29,9 kg/m2 ve ≥30,0 kg/m2 arasında olması olarak tanımlanan aşırı kilo ve obezitenin dünya genelindeki yaygınlığı, 1970'lerden bu yana üç kat artmıştır. Dünya genelinde yetişkinlerin yaklaşık %40'ı aşırı kilolu ve %13'ü obezdir ve bu rakamlar giderek artmaktadır[1]. Obezite hastalarında hipertansiyon, tip 2 diyabet, hiperlipidemi, inme gibi komorbiditelerin gelişme riski fazladır. Obezite hastalarında kardiyovasküler komplikasyonlar nedeniyle ölüm riski artmaktadır. Obezite ile mücadele ülkelerin sağlık harcamalarını oldukça arttırmaktadır. Örneğin, 2030 yılına kadar ABD'deki toplam sağlık harcamalarının yaklaşık %16-%18'ini obezite epidemisi ile mücadelenin oluşturacağı tahmin edilmektedir[2].

 ABD'de aşırı kilo ve obezitenin tedavisine yönelik kılavuzlar; orta ila şiddetli egzersiz, kalori alımının azaltılması ve davranışsal terapi gibi yaşam tarzı değişiklikleri tedavinin ilk adımları olarak kabul edilmektedir[3]. Yaşam tarzı değişiklikleri kardiyovasküler komplikasyonların gelişme riskini azaltabilir, ancak başarılı bir kilo kaybını gerçekleştirmek oldukça zordur. Yaşam tarzı değişiklikleri ile  önemli kilo değişikliği olmazsa, farmakoterapötiklerin eklenmesi kilo kaybını teşvik etmeye yardımcı olur.

 Piyasada kilo kaybı için FDA onaylı dört ilaç bulunmaktadır: fentermin-topiramat, orlistat, naltrekson-bupropion ve glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1 Agonistleri). Ancak günümüzde en etkili kilo verme amacıyla kullanılan ilaçlar GLP-1 agonistleridir. Tedavide kullanılan GLP-1 agonistleri olarak semaglutid, liraglutid, tirzepatid, dulaglutid sayılabilir. Yazımızda GLP-1 agonistlerinden biri olan Semaglutid’in obezite tedavisinde çığır açan rolünü anlatacağız.

Semaglutid Yapısı ve Etki Mekanizması

 Novo Nordisk tarafından geliştirilen semaglutid, doğal GLP-1’e çok benzer, bu benzerlik %94’dür. Ancak GLP-1’den üç temel yapısal farklılığa sahiptir ve bu farklılık GLP-1’e seçici ve etkin bir şekilde bağlanmayı sağlar (Şekil 1):

1. Alaninin  8. pozisyonda aminoizobütirik asit ile yer değiştirmesi enzimatik stabiliteyi artırır.

2. Bir bağlayıcı ve C18 di-asit zincirinin 26. pozisyonda eklenmesi albümine güçlü bağlanma sağlar.

3. Lizinin 34. pozisyonda Arginin ile yer değiştirmesi C18 yağ asidinin yanlış bölgeye bağlanmasını önler.

Şekil 1 (Semaglutid'in yapısı subkutan formülasyon)

 GLP-1, insülin salınımını düzenlemek, mide boşalmasını düzenlemek ve yemeklerden sonra glukagon salınımını bastırmak gibi farklı mekanizmalar yoluyla glisemik kontrolü düzenleyen doğal bir hormondur. İnsan GLP-1'ine yaklaşık %94 oranında yapısal benzerlik gösteren semaglutid, bu hormonun etkilerini yansıtmaktadır. Semaglutid ayrıca pankreas adacık hücrelerini uyararak ve ardından glukagon salgılanmasını baskılayarak insülin sentezine neden olur. Semaglutid ayrıca GLP-1 reseptörüne seçici olarak bağlanarak glukoz salgılanmasını da engeller. Ayrıca, yapılan bir çalışma semaglutidin iştah ve aşermenin azalması, yeme alışkanlıkları üzerinde kontrolün artması ve yağ oranı yüksek gıdalara yönelik tercihin azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir[4].

Semaglutid’in Obezitede Klinik Kullanımı

 Semaglutid başlangıçta 2017 yılında 1 mg subkutan  olarak  FDA tarafından tip 2 diyabet için onay almıştır. 2021 yılında 2,4 mg’ı  obezite hastası yetişkinlerde kronik kilo yönetimi için onaylanmıştır. Obezite Hastalarında Semaglutid Tedavisinin Etkisi (STEP), kilo yönetimi için haftada bir kez subkutan 2,4 mg semaglutidi değerlendiren çok önemli, küresel bir faz 3 klinik çalışmalar serisidir. STEP çalışmaları; semaglutidin kardiyovasküler risk faktörleri ve fiziksel işlevsellikteki iyileşmelerle birlikte 68 haftada başlangıç ağırlığının yaklaşık %15'ini azalttığını göstermiştir. Semaglutid ile olan bu kilo kaybı bugüne kadar herhangi bir obezite ilacında görülmemiştir[5]. Kilo kaybı, kardiyometabolik risk faktörlerinde daha fazla iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Semaglutid ile tedavi edilen katılımcılar, plaseboya kıyasla bel çevresi, sistolik ve diyastolik kan basıncı, hemoglobin A1C, açlık kan şekeri, toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve c-reaktif proteinde daha büyük düşüşler göstermiştir.

Şekil 2 (Semaglutid etken maddeli Wegovy ilacı)

Semaglutidin Yan Etkileri

 Diğer GLP-1 reseptör agonistlerinde olduğu gibi, semaglutid ile en sık görülen yan etkiler gastrointestinaldir. STEP klinik çalışmalarında en çok görülen yan etkiler bulantı, diyare, kusma, kabızlık olmuştur. Gastrointestinal adverse olaylar, semaglutid grubundaki bırakmaların %3,4 ila 4,5'ini oluşturmuştur[6].

Suistimali

 Son zamanlarda sosyal medyada, semaglutidin obez olmayan kişilerde kilo vermek amacıyla kullanıldığı görülmektedir. Aynı zamanda etken maddesi semaglutid olan Ozempic’in, FDA tarafından kilo yönetimi alanında onay almamasına rağmen, birçok insan tarafından kilo verme amaçlı suistimal edildiği gözlenmektedir. Bu ilaçlara olan talep artışı obez ve tip 2 diyabetli hastaların semaglutide erişememesine ve ilaçların dünya çapında devam eden kıtlığına sebep olmaktadır. Ülkemizde bu etken maddeyi içeren ruhsatlı ilaçların olmaması nedeniyle insanlar tarafından internet üzerinden gerçek değerinden çok yüksek rakamlara alınması ve bilinçsiz kullanımı da toplumsal bir sorun oluşturmaktadır.

Sonuç

 Semaglutid, obezitenin etkili bir şekilde tedavi edilmesinde önemli bir rol oynayan GLP-1 reseptör agonisti bir ilaçtır. Bu ilaç, vücuttaki GLP-1 hormonuna benzer şekilde işlev görerek kan şekerinin kontrol altına alınmasına yardımcı olur. Ayrıca, yemek yeme arzusunu azaltarak kilo kaybını teşvik edebilir. Semaglutidin günlük veya haftalık enjeksiyon şeklinde kullanılabilmesi, hastalar için tedaviye uyum sağlama açısından kolaylık sağlar. Bununla birlikte, ilacın yan etkileri ve bireysel hasta durumları göz önünde bulundurularak, doktor gözetiminde kullanılması önemlidir. Semaglutid, tip 2 diyabet ve obezite gibi sağlık sorunlarının tedavisinde etkili bir araç olmasına rağmen, kötüye kullanım riskleri de bulunmaktadır. Özellikle, ilacın kilo kaybı üzerindeki etkileri nedeniyle, obez veya tip 2 diyabet olmayan hastaların semaglutidi endikasyon dışı kullanma eğilimi göstermesi mümkündür. Semaglutidin kötüye kullanımıyla ilgili bilincin artırılması ve ilacın yalnızca doktor gözetiminde ve reçeteye uygun olarak kullanılması önemlidir. Semaglutid tedavisinin etkinliği ve güvenliği hakkında araştırmalar ve klinik çalışmalar devam etmektedir. 

Hazırlayan: Elif Kaymakçıoğlu

Kaynakça:

World Health Organization . Obesity and overweight, 2020. Available: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

Ladenheim E. Liraglutide and obesity: a review of the data so far. Drug Des Devel Ther 2015;9:1867–75. 10.2147/DDDT.S58459

Isaacs D, Prasad-Reddy L, Srivastava SB. Role of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in management of obesity. AM J Health-Syst Pharm 2016;73:1493–507. 10.2146/ajhp150990

Wilding, J. P., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., ... & Kushner, R. F. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989-1002.

Blundell, J., Finlayson, G., Axelsen, M., Flint, A., Gibbons, C., Kvist, T., & Hjerpsted, J. B. (2017). Effects of once‐weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism, 19(9), 1242-1251.

Wadden, T. A., Bailey, T. S., Billings, L. K., Davies, M., Frias, J. P., Koroleva, A., ... & STEP 3 Investigators. (2021). Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial. Jama, 325(14), 1403-1413.