.png)
İlaçlar farklı uygulama yolları ile vücuda alındığında değişikliklere uğrarlar. Vücudumuzda etkili olabilmeleri bu değişimlere bağlıdır. Bu değişimlere en genel çerçeveyle bakacak olursak iki temel kavramla karşılaşırız: farmakokinetik ve farmakodinamik. Temel olarak farmakokinetik dediğimizde “vücudun ilaca ne yaptığı” ve farmakodinamik dediğimizde ise “ilacın vücuda ne yaptığını” kastetmiş oluruz.
Farmakokinetiğin 4 ayrı basamağı absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon (baş harfleriyle kodlandığında ADME)’dur. İlacı aldığımızda ilaç molekülü absorbe edilir, vücuda dağılır ve metabolize olur. Eliminasyon ise vücudun ilaçtan arınması, ilacın vücuttan atılması anlamındadır. Bu yazımızın asıl konusu metabolizma basamağının bir bölümü olacaktır.
Dediğimiz gibi ilaçlar vücuda alındığında farklı modifikasyonlara maruz kalabilir. Aktif molekül oluşturmak, ilaç molekülünü zehirsizleştirmek, molekülün vücuttan atılımını sağlamak gibi nedenlerle bu değişimler gerçekleşir.
Biyotransformasyon olarak isimlendirilen bu süreçlere biraz detaylı bakalım. Çünkü prodrug konusunda gerçekleşen biyokimyasal süreçler bu isim altındadır.
Biyotransformasyon
Biyotransformasyon, vücuda alınan aktif veya inaktif ilaç moleküllerinin yapısının farklı modifikasyonlara uğrayarak değişmesi ve sonucunda daha aktif veya inaktif moleküllerin oluşmasıdır. Vücudumuzda karaciğer, biyotransformasyonun gerçekleştiği en önemli organdır.
Burada ilgili enzimler sayesinde moleküllere farklı fonksiyonel gruplar eklenilerek veya çıkartılarak daha aktif veya inaktif bileşikler elde edilir. “Bir ilaç oral yolla alındıktan sonra, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce, dozun önemli bir kısmı bağırsak epitelinde veya karaciğerde metabolize olup etkisiz hale gelebilmektedir. İlk-geçiş metabolizması olarak bilinen bu fizyolojik olay sonucu yüksek oranda metabolize olan ilaçların biyoyararlanımları önemli ölçüde azalmaktadır.” (Özdemir ve ark., 2016)
Karaciğerden farklı olarak gastro-intestinal kanalda, akciğerler ve böbreklerde de biyotransformasyon reaksiyonları gerçekleşir. “Karaciğer dokusunun biyotransformasyon açısından en önemli bölgesi, endoplazmik retikulumun mikrozomal fraksiyonudur.” (Özdemir ve ark., 2016)
Biyotransformasyonda metabolizma reaksiyonları Faz 1 ve Faz 2 olarak ikiye ayrılır.
Faz 1 reaksiyonları; oksidasyon, redüksiyon ve hidrolizdir. Faz 2 reaksiyonlarına da glukurodinasyon, glutatyon ile konjugasyon, sülfat ile konjugasyon, glisin ile konjugasyon, tiyopürin ile konjugasyon, N-asetilasyon ve O-metilasyon örnektir. İlaçlar bu aşamalardan geçtiklerinde daha polar moleküller haline gelirler. “Faz I reaksiyonları ile moleküle -OH, -NH2, - COOH, -SH gibi polar fonksiyonel gruplar eklenerek, molekül daha polar hale getirilir ve molekülün vücuttan atılımı kolaylaştırılır. Faz I reaksiyonları sonucu oluşan metabolitler genellikle Faz II reaksiyonlarının substratlarıdır.” (Özdemir ve ark., 2016)
Dediğimiz gibi bu reaksiyonlardan sonra ilaç molekülü daha aktif, inaktif, toksik ya da vücuttan atılmaya hazır birçok farklı formuna dönüşebilir.
Konumuz olan “Prodrug - Ön İlaçlar” da biyotransformasyon sonucu etkinlik kazanan bileşiklerdir. İnaktif olan prodrug, metabolizmaya uğrayarak aktif ilaç molekülüne dönüşmektedir. Bu ilaçları genel olarak açıkladıktan sonra spesifik örneklerle daha detaylı bilgiler edinmiş olacağız.
Prodruglara Neden İhtiyaç Var?
Aktif ilaç molekülü farmakokinetik basamaklarda asıl hedef bölgeye ulaşana kadar etkisiz hale gelebilir. Bu durum tedavinin sağlanamamasına yol açar. Doğal olarak aktif ilacın vücuttaki hedefine ulaşana kadar korunması gerekir. Bu da ancak prodrug versiyonunun geliştirilmesiyle mümkündür. Aktif ilaç yani esas molekülümüze farklı fonksiyonel gruplar eklenerek ADME reaksiyonlarında korunmasını sağlayabiliriz.
Aktif ilaç molekülü kanda taşınmaya elverişli olmayabilir. Kanda taşınmadığında hedef bölgelere ulaşamaz. Kanda taşınması için yine farklı modifikasyonlarla bir prodrug geliştirilmesi çözüm olarak düşünülebilir.
Aktif ilaç molekülü, yağ ve suda çözünürlük özelliklerine bağlı olarak organizmada geçmesi gereken bariyerleri, hücre membranlarını geçemeyebilir. Bunun çözümü olarak da prodrug geliştirilmesi gerekebilir. Örneğin, kan beyin bariyerinin geçilebilmesi için lipofilik özellik gerekmektedir. Bu sebepten dolayı bazı bölgeler için ilaçlara lipofilik özellik kazandırılmalıdır.
Yan etki açısından daha az yan etki görünmesini sağlamak amacıyla aktif ilaç molekülü üzerinde modifikasyonlar yapılarak prodrug geliştirilebilir.
Bu gibi durumlar çevresinde farklı prodrug ürünler geliştirilmiştir.
Amitriplin- Nortriplin:
Amitriptilin, depresyon semptomlarını hafifletmek için veya migren önleme ve nöropatik ağrı, fibromiyalji ve enürezisin (yatak ıslatma) tedavisi yer alır.
Amitriptilin esas olarak karaciğerde CYP2C19 ve CYP2D6 yolları yoluyla metabolize edilir. CYP2C19'un metabolizması, aynı zamanda bir trisiklik antidepresan olan nortriptilin de dahil olmak üzere aktif metabolitlerin oluşmasına neden olur.
Bakampisilin- Ampisilin:
Bakampisilin prodrug bir antibiyotiktir. Ampisilin türevidir. Gram (-) ve gram (+) birçok mikroorganizma üzerinde bakterisit etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bağırsakta inaktiftir ve etkisi yoktur. Diğer antibiyotiklerden ampisilin ve amoksisilinin bağırsaktaki yan etkilerinin görülme oranı bu prodrugda daha düşüktür.
Enalapril- Enalaprilat:
Enalaprilatın oral yoldan absorbsiyonunun düşük olması sebebiyle parenteral kullanılmaktadır. Oral kullanım için ise bir ön ilaç olan enalapril maleat tasarlanmıştır. Anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) rekabetçi inhibisyonu yoluyla anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünü inhibe ederek antihipertansif etki sağlar.
Hazırlayan: Münüse Hilal Kahraman
Kaynakça:
Özdemir, Z., & Karakurt, A. (2016). İlaç metabolizması ve farmasötik kimyada önemi. Annals of Health Sciences Research, 5(2), 35-46. https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/2017135
Dean L. Amitriptyline Therapy and CYP2D6 and CYP2C19 Genotype. 2017 Mar 23. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–. PMID: 28520380.
Marte F, Dersnah GD, Cassagnol M. Enalaprilat. 2023 Apr 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 30485004.
Comments