.png)
Yapay Zeka (YZ) ve Makine Öğrenmesi (MÖ); öğrenme, karar verme ve tahminlerde bulunma gibi davranışları sergilemek için algoritmalar veya modeller kullanan bilgisayar bilimi dallarıdır. Makine öğrenmesi, modellerin programlanmadan verilerin analizi yoluyla algoritmaların eğitilmesi sonucu geliştirilmesine olanak sağlayan bir Yapay Zeka alt dalıdır [1]. Kendi içinde birçok alt dala ayrılır. Bunlardan bazıları; yapay sinir ağları, karar verme ağaçları ve örnek tabanlı algoritmalardır. (Figür 1)
Yapay Zeka ve Makine Öğrenmesi İlaç Keşfinde Nasıl Bir Rol Oynuyor?
İlacın keşfi ve geliştirilmesi yıllar alan bir süreçtir ve bu sürecin maliyeti 3 milyar dolar olup başarı oranı çok düşüktür[2]. Örneğin, kanser ilaçlarının %97'si klinik deneyler sırasında başarısız olmaktadır[3]. Yapay Zeka ile birlikte Makine Öğrenmesi; bu sürecin kısalmasını, maliyetlerin düşmesini sağlayabilir ve başarı oranını arttırabilir. YZ/MÖ ilaç geliştirilmesinin birçok yerinde de rol oynayabilir (Figür 2). Yazımızda YZ/MÖ’nin ilaç keşfindeki rolüne değineceğiz.
1060'tan fazla molekül içeren geniş kimyasal alan çok sayıda ilaç molekülünün geliştirilmesini mümkün kılmaktadır. Lakin gelişmiş teknolojilerin eksikliği; ilaç geliştirme sürecini sınırlandırmakta, bu durum da ilaç geliştirme sürecini sınırlandırıp zaman alıcı ve pahalı bir görev haline getirmektedir. Bu problem YZ kullanılarak çözülebilir. İlaç keşfindeki YZ/MÖ uygulamaları 5’e ayrılabilir : İlaç tasarımı, polifarmakoloji, kimyasal sentez, yeniden konumlandırma ve ilaç taraması. (Figür 3)
1. İlaç Tasarımı: İlaç tasarımında YZ/MÖ proteinlerin üç boyutlu yapısını, ilaç-protein etkileşimlerini tahmin etmekte, ilaç aktivitesini belirlemekte ve de novo ilaç tasarımında kullanılır. De novo ilaç tasarımı, bir başlangıç modeli olmadan yeni ilaç benzeri bileşikler üretme sürecini ifade eder. Geleneksel de novo ilaç tasarımı, karmaşık sentez yolları ve yeni molekülün biyoaktivitesinin tahmin edilmesi gibi bir takım zorluklara sahiptir. Bu sebeple, geleneksel de novo ilaç tasarımı yöntemlerinin yerini MÖ yöntemleri almaktadır. Örneğin, Merk ve arkadaşları da istenen terapötik etkilere sahip retinoid X ve PPAR agonist molekülleri tasarlamak için RNN (yinelenen sinir ağları/recurrent neural network) modelinden yararlanmıştır. Yazarlar, dördü hücre deneylerinde iyi modülatör aktivite gösteren beş molekülü başarıyla tasarlamış ve böylece yeni molekül sentezinde YZ'nin kullanımını vurgulamışlardır[4]. Bir ilaç molekülü geliştirirken, başarılı bir tedavi için doğru hedefi belirlemek çok önemlidir. Çok sayıda protein hastalığın gelişiminde rol oynar ve bazı durumlarda aşırı eksprese edilirler. Bu nedenle hastalığın seçici olarak hedeflenmesi için, ilaç molekülünü tasarlamak üzere hedef proteinin yapısını tahmin etmek hayati önem taşımaktadır. YZ, üç boyutlu protein yapısını tahmin ederek ilaç keşfine yardımcı olabilir çünkü tasarım, hedef protein bölgesinin kimyasal ortamına uygundur. Böylece YZ, bir bileşiğin sentezinden önce hedef üzerindeki etkisini tahmin etmeye yardımcı olur[5]. Bu duruma örnek olarak AlphaFold’u verebiliriz. Derin sinir ağlarına (DNN) dayanan Yapay Zeka aracı AlphaFold, üç boyutlu hedef protein yapısını tahmin etmek için bitişik amino asitler arasındaki mesafeyi ve peptit bağlarının karşılık gelen açılarını analiz etti ve 43 yapıdan 25'ini doğru tahmin ederek iyi sonuçlar gösterdi.
2. Polifarmakaloji: Günümüzde, hastalıklardaki patolojik süreçlerin moleküler düzeyde daha iyi anlaşılması nedeniyle 'tek hastalık-çoklu hedef' paradigması, 'tek hastalık-tek hedef' paradigmasına baskın gelmektedir. Tek hastalık-çoklu hedefler polifarmakoloji olarak adlandırılır[6]. YZ, polifarmakolojik ajanlar tasarlamak üzere çeşitli bilgileri içeren (moleküler yolaklar, ilaç hedefleri,kimyasal özellikler, biyolojik aktiviteler vb.) kimya veritabanlarını araştırabilir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, araştırmacılar ilaç-ilaç etkileşimlerinin, ilgili mekanizmaların daha iyi anlaşılması ve klinik kullanım için sağlığa olumsuz bir etkisi olmayan alternatif ilaçların tahmin edilmesi için DeepDDI adlı bir derin sinir ağı (DNN) modeli geliştirdiler [7].
3. Kimyasal Sentez: YZ/MÖ organik reaksiyon veritabanlarını işleyerek yeni sentez yolakları önerebilir. YZ/MÖ bunu 2 aşamada yapar: arama ve reaksiyon tahmin etme.
Arama aşaması: Program bir hedef molekül ile bir dizi hazır başlangıç malzemesi arasında retrosentetik bir yol oluşturacak bir dizi kimyasal reaksiyonu tanımlamaya çalışır.
Reaksiyon tahmin etme aşaması: YZ/MÖ, emsallere dayanarak yol boyunca reaksiyonların uygulanabilir olup olmayacağını ve istenen ürünün makul bir verimini sağlayıp sağlamayacağını belirlemeye çalışır.
2017’de yapılan bir araştırmada yapay sinir ağı modeli, Amerika patent literatüründen çıkarılan kimyasal reaksiyonlarla eğitilmiştir ve modelin hedeflenen ürünlerin sentezini yapması beklenmiştir. Araştırmanın doğruluk oranı %63 olarak bulunmuştur[8]. Bir başka bir örnekte Grzybowski ve arkadaşları, şimdi Synthia olarak adlandırılan Chematica programını geliştirmiştir. Bu program, bir dizi kuralı makineye kodlama ve tıbbi açıdan önemli sekiz hedef için olası sentezleme rotaları önerme yeteneğine sahiptir. Bu programın hem verimi artırma hem de masrafları azaltma açısından etkili olduğu kanıtlanmıştır. Ayrıca patentli ürünler için alternatif sentezleme stratejileri sunabilmekte ve henüz sentezlenmemiş bileşiklerin sentezlenmesinde yardımcı olabileceği söylenmektedir [9].
4. Yeniden Hedeflendirme: Mevcut bir ilacın yeni bir hastalığa uygulanması konsepti avantajlıdır çünkü ilaç Faz I klinik deneylerinden ve toksikoloji testlerinden tekrar geçmek zorunda kalmadan farklı bir endikasyon için doğrudan Faz II denemelerine girmeye hak kazanır. Bu aynı zamanda harcamaları da azaltır çünkü mevcut bir ilacın yeniden piyasaya sürülmesi, yeni bir ilaç varlığının piyasaya sürülmesine kıyasla daha az maliyetli bir yoldur. 2020’de yapılan bir araştırmada, hücresel ağ tabanlı derin öğrenme teknolojisi (deepDTnet) kullanılmış, bir topoizomeraz inhibitörü olan topotekanın farklı terapötik kullanımı tahmin edilmeye çalışılmıştır. deepDTnet ile öngörülen topotekan, Multiple Sklerosis(MS) için potansiyel bir terapötik etki ortaya koymaktadır [10].
5. İlaç taraması: YZ/MÖ; ilaçların toksisitesi, biyoaktivitesi ve fizikokimyasal özelliklerinin tahmin edilmesinde kullanılabilir. Bu özelliklerin tahmin edilmesi için birçok YZ/MÖ modeli geliştirilmiştir. Örneğin EPA ve FDA, 12.707 çevresel bileşiğin ve ilacın toksisitesini tahmin etmek için çeşitli bilgisayar tekniklerini oluşturmaya yönelik Tox21 Veri Yarışmasını başlattı. DeepTox adlı bir makine öğrenimi algoritması, molekül ağırlığı ve Van der Waals hacmi gibi moleküllerin kimyasal tanımlayıcıları içindeki statik ve dinamik özellikleri belirleyerek tüm yöntemlerden daha iyi performans göstermiş ve önceden tanımlanmış 2500 toksikofor(moleküldeki zehirlilik özelliğini sağlayan temel yapı) özelliğine dayalı olarak bir molekülün toksisitesini verimli bir şekilde tahmin edebilmiştir[11]. Dağılma katsayısı (logP), iyonlaşma derecesi ve içsel geçirgenliği gibi fizikokimyasal özellikler ilacın çözünürlüğünü, farmakokinetik (ilaçların vücuda emilimi, dağılımı, dönüşümü ve atılması gibi süreçlerini matematiksel modeller kurarak inceleyen daldır.) özelliklerini ve hedef reseptör ailesini dolaylı olarak etkiler. Bu nedenle yeni bir ilaç tasarlanırken fizikokimyasal özellikler dikkate alınmalıdır. Fizikokimyasal özellikleri tahmin etmek için farklı Yapay Zeka araçları kullanılabilir. Örneğin, Kumar ve arkadaşları bileşiklerin bağırsak absorbsiyonunu tahmin etmek için moleküler yüzey alanı, moleküler kütle, toplam hidrojen sayısı, moleküler kırılma, moleküler hacim, logP, toplam polar yüzey alanı, çözünürlük indeksi (logS) ve dönebilir bağlar gibi parametrelere dayalı olan bir makine öğrenmesi modeli olan Destek Vektör Makineleri (SVM) ve sinir ağları geliştirmişlerdir[12]. Model, 497 bileşik üzerinde test edilmiştir .
İlaç Şirketleri ve Yapay Zeka/Makine Öğrenmesi
İlaç endüstrisi finansal maliyeti ve başarısızlık oranınını azaltmak için Yapay Zeka ve Makine Öğrenmesine yönelmektedir. Yapay Zeka pazarının 2024 yılına kadar 5 milyar dolara çıkması beklenmektedir. 2017'den 2024'e kadar öngörülen %40'lık büyüme, YZ'nin muhtemelen ilaç ve tıp sektörlerinde devrim yaratacağını göstermektedir. Çeşitli ilaç şirketleri YZ'ye yatırım, temel sağlık hizmetleri araçlarını geliştirmek için YZ şirketleriyle işbirliği yapmaktadır(Figür 4). Sanofi’nin diyabete karşı ilaç geliştirmek için Yapay Zeka şirketi Exscientia ile yaptığı işbirliği buna bir örnektir. Bir başka örnek de Pfizer’ın, 2022'de onaylanan oral bir COVID-19 tedavisi olan PAXLOVID gibi yeni ilaçlar geliştirmek için 2020'den bu yana IBM'in Yapay Zeka sistemini ve süper bilgisayarını kullanmasıdır. Bunun hesaplama süresini %80-90 oranında azalttığını ve teknolojinin, ekibin ilacı dört ay içinde tasarlamasına yardımcı olduğu belirtildi. Novartis de ilaç keşfini iyileştirmek ve verimliliği artırmak için Yapay Zekadan yararlanıyor. Firmanın işletme genelinde Yapay Zekayı uygulayan 150'den fazla devam eden projesi var. 2019 yılında Novartis, Microsoft ile ortaklık kurdu ve erişimi, maliyetleri ve sağlık sonuçlarını iyileştirmek için on yıl boyunca Yapay Zekayı ölçeklendirmeyi hedefliyor.
Sonuç olarak Yapay Zeka’nın kullanılması; ilaç şirketlerinin karşılaştığı zorlukları azaltmayı, ilaç geliştirme sürecini ve ürünün genel yaşam döngüsünü etkilemeyi amaçlamaktadır. İlaç keşfinde YZ/MÖ ‘nin kullanılması süreci hızlandıracak ve maliyeti düşürecektir. Başarı oranları artacak ve daha fazla yeni ilacın hastalara daha hızlı bir şekilde sunulması sağlanacaktır. Şu anda piyasada YZ tabanlı yaklaşımlarla geliştirilmiş bir ilaç bulunmamasına ve bu teknolojinin uygulanmasına ilişkin belirli zorluklar devam etmesine rağmen YZ'nin yakın gelecekte ilaç endüstrisinde paha biçilmez bir araç haline gelmesi muhtemeldir.
Hazırlayan: Elif Kaymakçıoğlu
Kaynakça:
Chen, W., Liu, X., Zhang, S., & Chen, S. (2023). Artificial intelligence for drug discovery: Resources, methods, and applications. Molecular Therapy-Nucleic Acids.
Lin, A., Giuliano, C. J., Palladino, A., John, K. M., Abramowicz, C., Yuan, M. L., ... & Sheltzer, J. M. (2019). Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials. Science translational medicine, 11(509), eaaw8412.
Merk, D., Friedrich, L., Grisoni, F., & Schneider, G. (2018). De Novo Design of Bioactive Small Molecules by Artificial Intelligence. Molecular informatics, 37(1-2), 1700153. https://doi.org/10.1002/minf.201700153
Wan, F., & Zeng, J. (2016). Deep learning with feature embedding for compound-protein interaction prediction. Biorxiv, 086033.
A Srinivas Reddy & Shuxing Zhang (2013) Polypharmacology: drug discovery for the future, Expert Review of Clinical Pharmacology, 6:1, 41-47, DOI: 10.1586/ecp.12.74
Ryu, J.Y. et al. (2018) Deep learning improves prediction of drug–drug and drug– food interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 115, 201803294
Lin K, Xu Y, Pei J, et al. Automatic retrosynthetic route planning using template-free models. Chem Sci. 2020;11:3355–3364.
Grzybowski, B. A., Szymkuć, S., Gajewska, E. P., Molga, K., Dittwald, P., Wołos, A., & Klucznik, T. (2018). Chematica: a story of computer code that started to think like a chemist. Chem, 4(3), 390-398.
Zeng X. Target identification among known drugs by deep learning from heterogeneous networks. Chem. Sci. 2020;11:1775–1797.
Mayr A. DeepTox: toxicity prediction using deep learning. Frontiers Environ. Sci. 2016;3:80.
Chai, S., Liu, Q., Liang, X., Guo, Y., Zhang, S., Xu, C., ... & Gani, R. (2020). A grand product design model for crystallization solvent design. Computers & Chemical Engineering, 135, 106764.
Comments