.png)
İn situ jel sistemleri, vücuda uygulanmadan önce sıvı, sol karakteristik gösteren ancak fizyolojik şartlarda jel forma dönüşen polimerik formülasyonlar olup ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Sol'den jele geçiş ise sıcaklık değişimi, pH değişimi, iyon aktivasyonu, çözücü değişimi veya ultraviyole ışınlama gibi faktörlere bağlıdır.
Çeşitli polimerler in situ jel oluşuma tabi tutularak oral, bukkal, rektal, vajinal, oküler, intraperitonal ve parenteral ilaç dağıtımı için kullanılabilmektedir.
Sık Kullanılan İn Situ Jel Formülasyonları
1.Isıya Duyarlı İn Situ Jeller
Sıcaklığa duyarlı bu polimerler düşük sıcaklıklarda ve oda sıcaklığında sıvı formda olup fizyolojik sıcaklıkta jelleşmektedirler.
Isıya duyarlı jel formülasyonlarında;
Selüloz türevleri (Metilselüloz, Hidroksi propil metil selüloz)
Ksiloglukan
Poli (N-izopropilakrilamit)
Poloksamer
Poli (etilen glikol-b-(DL-laktik asit-ko-glikolik asit)-b-etilen glikol)
gibi doğal ve sentetik moleküller kullanılmaktadır.
2.pH İle İndüklenen İn Situ Jeller
pH ile indüklenen in situ jeller zayıf asidik veya bazik pH'a duyarlıdırlar. Sırasıyla pKa değerlerinden daha düşük veya pKa'larından büyük pH değerlerinde jelleşmektedirler. Ayrıca fizyolojik ortamın pH'ı; polimerin iyonizasyon durumundaki, konformasyonundaki ve çözünürlüğündeki değişiklikleri kolaylaştırarak da jelleşmeye katkıda bulunabilmektedir.
3.İyona Duyarlı İn Situ Jeller
Bu formülasyonlarda kullanılan iyona duyarlı polimerler genelde iyonize edilebilir gruplara sahiptirler. Polimerik anyonlar; , tükürük, göz yaşı, burun sıvısı gibi fizyolojik sıvılarda bulunmakta olan bazı katyonlarla çapraz bağlanırlar. İn situ jel formülasyonu ve biyolojik sıvı arasındaki zıt yüklü elektrostatik etkileşim sayesinde sol-jel geçişi göstermektedirler. Pektin, sodyum aljinat ve gellan zamkı iyona duyarlı in situ jel formülasyonlarında kullanılmaktadırlar.
İn Situ Jellerin Avantajları
İn situ jel formülasyonlarının;
Uzatılmış temas süresi
Hasta konforu ve hasta uyuncu
Hedeflenen reolojik özellerin gerçekleştirilmesi
Azaltılmış doz sıklığı
Uzatılmış ve sürekli ilaç salımı
İlaç hedeflendirmeye uygun formülasyonun gerçekleştirilmesi
Kolay hazırlama yöntemlerinin olması
gibi avantajları bulunmaktadır.
Oküler Formülasyonlarda İn Situ Jeller
Oküler terapide hedef bölgedeki aktif farmasötik etkenin optimal konstantrasyonunu elde etmek ana sorunlardan biridir. Geleneksel formülasyonlardan biri olan göz damlaları ile göze uygulanan farmasötik etkenin göz kırpma ve nazolakrimal drenaj nedenli biyoyararlanımı (%5-10) oldukça düşüktür. Uygulanan göz damlasının hızlı bir şekilde elimine edilmesiyle de terapötik etki kısa sürmektedir. Bu durumda da göz damlasını sık uygulamak gereklidir. Ve bu sık uygulama da hasta uyuncunu azaltmaktadır.
İn situ jeller ise göz damlası formunda hastaya uygulanır. Sol formundaki ilaç oküler yüzeye ulaştığında sıcaklık/pH değişimiyle jelleşir. Bu jelleşme ilacın oküler yüzeyle temas süresini uzatarak biyoyararlanımını artırmaktadır. İn situ jeller sayesinde elde edilen sürekli dağıtımla ilacın uygulanma sıklığında azalma sağlanmaktadır. Bu sayede ise hasta konforu ve hastanın tedaviye uyuncu artmış olur.
Glokom bir kronik hastalık olmakla birlikte hastaların geleneksel göz damlalarıyla günde iki kere göze uygulan bir tedavi yöntemi vardır. Ancak in situ jel formülasyonlarıyla günde sadece bir damlayla aynı tedavi etkinliğinin gerçekleştiğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır.
Yapılan bir çalışmada ısıya duyarlı polimer olarak P407 + P188 ve iyona duyarlı polimer olarak kCRG karışımı içeren nebivolol yüklü çift duyarlı in situ jeller geliştirilmiş ve başarılı bir şekilde optimize edilmiştir. Optimize edilmiş çift duyarlı in situ jel, oda sıcaklığında istenen akış özelliklerini gösterirken fizyolojik sıcaklıkta hızla sol-jel geçişine uğramıştır. Ayrıca geliştirilen in situ jel, gözde herhangi bir inflamasyon veya tahrişe neden olmamıştır. Formülasyon iyi mukoadezif karakteristik göstererekte başarısını kanıtlamıştır. Yapılan farmakokinetik çalışmalar da optimize edilmiş nebivolol yüklü çift duyarlı in situ jelin, nebivolol süspansiyonlarına kıyasla minimum sistemik maruziyet ile oküler biyoyararlanımı artırabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan farmakodinamik çalışmalar da ise nebivolol süspansiyonuyla karşılaştırıldığında nebivolol yüklü çift duyarlı in situ jelin göz içi basıncı düşürmedeki yüksek etkinliği ortaya konulmuştur. Araştırmacılar nebivolol yüklü çift duyarlı in situ jellerin glokom tedavisinde umut verici bir ilaç dağıtım sistemi olabileceğini aktarmaktadırlar.
Yapılan bir diğer çalışmada ise kloramfenikolün antimikrobiyal aktivitesini arttırmak ve oküler retansiyonu uzatmak amacıyla kloramfenikol taşıyan kitosan nanopartikülleri iyonotropik jelleme tekniğiyle hazırlanmış ve ısıya duyarlı in situ jele dahil edilmiştir.
Kloramfenikol taşıyan kitosan nanopartiküllü in situ jel formülasyonu, 18 saate kadar ilaç salımı gerçekleştirmiş ve sürekli ialç salım özellikleri göstermiştir. Ayrıca araştırmacılar bu in situ jel formülasyonun kloramfenikol göz damlası ile kıyaslandığında üstün antibakteriyel aktivite gösterdiğini aktarmışlardır. Yapılan in-vivo çalışmalarda in situ jel formülasyonunun gözler tarafından iyi tolere edildiği ve prekorneal retansiyon süresinin 40 dakikaya kadar uzayabildiğini göstermiştir. Araştırmacılara göre bu sonuçlar umut verici olup bahsi geçen in situ jel formülasyonunun göz enfeksiyonları için güvenilir bir tedavi potansiyeline sahip olduğunu aktararak bu jelleşme sisteminin etkili kloramfenikol dağıtımı için değerli bir taşıyıcı olma özelliği sağladığını da aktarmaktadırlar.
Peptik Ülser Tedavisi İçin İn Situ Jel Formülasyonu
Gastrik inflamatuar mikroçevre dengesizliği ve kalıcı inflamasyon peptik ülserin karakteristik özelliklerindendir. Peptik ülser tedavisinde birinci basamak ilaçlar kötü hedeflenme ve uzun kullanımdaki olumsuz etkilerden dolayı sınırlı kullanıma sahiptir. Araştırmacılar yaptıkları çalışmada sürdürülebilir ilaç salımı amaçlayarak sodyum aljinat, deasetillenmiş jellan sakızı, kalsiyum sitrat ve Bletilla striata polisakkaritten (BSP) oluşan bir in situ jel formülasyonu hazırlamışlardır. BSP in situ jel, in-vitro olarak hedeflenen akışkanlık özelliklerini göstermiştir. Uzun süreli mide retansiyonu ve mukozal adaptasyon ile birlikte kesme, ekstrüzyon ve deformasyon özellikleri artmıştır. Ayrıca araştırmacılar yaptıkları hayvan deneyleriyle BSP in situ jelin nekrotik hasarı ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu hafifletebileceğini, mukozal bariyer bütünlüğünü koruyabileceğini ve inflamasyonla ilişkili hiperapoptozu düzenleyerek peptik ülserdeki inflamatuar mikroçevresel dengesizliği de etkili bir şekilde hafifletebileceğini doğrulamışlardır.
Yanık Yarası Tedavisi İçin İn Situ Jel Formülasyonu
Araştırmacılar yanık yarasının tedavisinde fusidik asidin dermal dağıtımına yönelik in situ jel formülasyonlarının potansiyel kullanımını hazırlamak ve değerlendirmek için yaptıkları çalışmada poloksamer 188, poloksamer 407, poloksamer 338 kullanarak sıcaklığa duyarlı in situ jel formülasyonu geliştirmişlerdir. Hazırlanan formülasyonlar berraklık, sol-jel geçiş sıcaklığı, jelleşme kapasitesi, pH, viskozite ve ilaç içeriği açısından değerlendirimiştir. Araştırmacılar bu formülasyonların sterilliği, antibakteriyel aktivitesi , stabilitesi, in vitro fusidik asit salımı, ex vivo permeasyonu ve penetrasyon çalışmaları da incelendiğinde fusidik asit içeren in situ jel formülasyonları yanık yarası iyileşme sürecini daha verimli hale getirmek için kullanılabileceğini aktarmışlardır.
Burundan Beyne İlaç Dağıtımı İçin İn Situ Jel Formülasyonları
Kan beyin bariyerinden dolayı nörolojik hastalıkların teşhis ve tedavisi araştırmacılar için önemli bir zorluktur. İntranazal yol, kan beyin bariyerine ve gastro intestinal sisteme uğramadan terapötiklerin beyne hedeflendirilmesinde alternatif bir yol olarak ortaya çıkmıştır. İntranazal yol, terapötikleri koku alma trigeminal sinir yolları ile beyne doğrudan ve etkili bir şekilde iletirken ilacın alıkonma süresinin kısa olması ve mukosliyer klirens intranazal yolun etkinliğini azaltmaktadır. İn situ jel formülasyonları ise ilacın burunda kalma süresini arttırıp mukosiliyer klirensi ve enzimatik bozulmayı en aza indirerek burundan beyne ilaç hedeflemenin sınırlamalarını ortadan kaldırmaktadır. İn situ jel formülasyonları beyindeki ilaçların biyoyararlanımını artırırken burundan ilaç emilimini de artırmaktadır. İn situ yapışkan jeller; çeşitli proteinlerin, büyük lipofilik ve hidrofilik moleküllerin emilimini kolaylaştıran kontrollü ve sürekli salım sağlayan sistemlerdir. Bu özellikleri ve daha birçok faydası sebebiyle in situ jeller beyni nazal yolla hedeflemek için araştırmacılar tarafından üzerinde çalışılan popüler sistemlerden biri olmuştur.
Görüldüğü üzere in situ jeller, oküler formülasyonlarda sıkça kullanılsa da birçok faydası ve avantajı ile araştırmacılar tarafından farklı formülasyonlar geliştirmek için üzerinde çalıştıkları bir sistemdir.
Hazırlayan: Ramazan Yıldız
Kaynakça:
Fan, Y., Hong, R., Sun, X., Luo, Q., et al. (2024). “Gastric acid-responsive deformable sodium alginate/Bletilla striata polysaccharide in situ gel for the protection and treatment of alcohol-induced peptic ulcers”. (İnternational Journal of Biological Macromolecules). Volume 258, Part 1.
Kolawole, O., Cook, M. (2023). ''In situ gelling drug delivery systems for topical drug delivery''. (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics). Volume 184, Pages 36-49.
Huang, C., Peng, L., et al. (2023). ''Preparation and characteristics of a thermosensitive in situ gel loaded with chitosan nanoparticles for optimal ocular delivery of cloramphenicol''. (Journal of Drug Delivery Science and Technology). Volume 89.
Agrawal, M., Saraf, S., et al. (2020). ''Stimuli-responsive In situ gelling system for nose-to-brain drug delivery''. (Journal of Controlled Release). Volume 327, Pages 235-265.
Üstündağ, Okur, N., Okur, M.E., et al. (2019). ''Preparation and evaluation of QbD based fusidic acid loaded in situ gel formulations for burn wound treatment''. Volume 52, Pages 110-121.
Comments